Physiologie de la jonction neuromusculaire et mécanisme d’action des curares

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Authors requiring further informationregarding Elsevier’s archiving and manuscript policies areencouraged to visit:http://www.elsevier.com/copyright  Author's personal copy LePraticienenanesthésieréanimation(2011) 15 ,   329—338 Disponible   en   ligne   sur www.sciencedirect.com MISEAUPOINT Physiologie   de   la    jonction   neuromusculaire   etmécanisme   d’action   des   curares Physiology   of   the   neuromuscular   junction   and   mechanism   of   action   ofneuromuscular   blocking   agents Nazinigouba   Ouédraogo a , 1 , ∗ ,   Flavien   A.   Kaboré a ,Georges   Mion b a Unité   de    formation   et   de   recherche   en   sciences   de   la   santé,   université   de   Ouagadougou,   01BP7022,   Ouagadougou   03,   Burkina   Faso b Département   d’anesthésie-réanimation,   hôpital   d’instruction   des   armées   du   Val-de-Grâce,74,boulevard    de   Port-Royal,   75230    Paris   cedex    05,   France Disponible   sur   Internet   le   17   novembre   2011 MOTS   CLÉS Jonctionneuromusculaire   ;Physiologie   ;Physiopathologie   ;Récepteurcholinergique   ;Curares Résumé   Le   médiateur   physiologique   de   la   jonction   neuromusculaire   est   l’acétylcholine,synthétisée   grâce   à   la   choline   acétyltransférase,   et   hydrolysée   par   la   cholinestérase.L’acétylcholine   libérée   par   l’influx   nerveux   se   fixe   sur   le   récepteur   nicotinique   postsynap-tique;   l’ouverture   du   récepteur-canal   dépolarise   le   sarcolemme,   générant   le   potentiel   d’actionmusculaire   qui   ouvre   les   canaux   calciques   voltage-dépendants.   L’augmentation   de   la   concentra-tioncytosolique   de   calcium   déclenche   la   contraction   musculaire.   Les   récepteurs   présynaptiquesàl’acétylcholine   jouent   un   rôle   déterminant   dans   la   régulation   de   sa   libération,   ainsi   quediversesprotéines   des   vésicules.   La   dénervation   entraîne   une   sur-régulation   des   récepteurs,L’occupation   des   récepteurs   par   les   curares   inhibe   la   transmission   neuromusculaire.   La   succinyl-choline,   curare   dépolarisant,   est   un   agoniste   de   l’acétylcholine.   Elle   induit   un   bloc   dépolarisant,maispeut   produire   un   bloc   non   dépolarisant   en   cas   d’utilisation   prolongée   ou   de   déficit   enpseudocholinestérases.   Les   curares   non   dépolarisants   sont   des   antagonistes   de   l’acétylcholine,induisant   un   bloc   par   compétition.   Les   maladies   induisant   des   situations   de   sur-régulationdesrécepteurs   exposent   à   des   risques   majeurs   d’hyperkaliémie   et   d’arrêt   cardiaque   en   casd’utilisation   de   la   succinylcholine.   À   l’inverse   la   destruction   des   récepteurs   postsynaptiquesoule   déficit   en   acétylcholinestérases   exposent   à   des   curarisations   prolongées   avec   les   curaresnondépolarisants.   Le   monitorage   instrumental   de   la   curarisation   et   la   levée   d’un   bloc   nondépolarisant   résiduel   par   les   anticholinestérases   contribuent   à   la   sécurité   des   patients   enanesthésie-réanimation.©2011   Elsevier   Masson   SAS.   Tous   droits   réservés. ∗ Auteurcorrespondant.  Adressee-mail: nazinigouba@yahoo.fr(N.Ouédraogo). 1 Photo.1279-7960/$—seefrontmatter©2011ElsevierMassonSAS.Tousdroitsréservés.doi:10.1016/j.pratan.2011.10.013  Author's personal copy 330   N.   Ouédraogo   et   al. KEYWORDS Neuromuscularjunction;Physiology;Pathophysiology;Cholinergic   receptor;Myorelaxants Summary   The   physiological   mediator   of   the   neuromuscular   junction   is   acetylcholine,   synthe-sizedby   choline   acetyltransferase,   and   hydrolyzed   by   cholinesterase.   Acetylcholine   released   bynerveimpulses   binds   to   postsynaptic   nicotinic   receptor,   opening   this   receptor-channel   and   thendepolarizes   the   sarcolemma,   generating   the   muscle   action   potential,   which   opens   voltage-gatedcalcium   channels.   The   increase   in   cytosolic   calcium   triggers   muscle   contraction.   Presynapticreceptorsto   acetylcholine   and   various   proteins   of   the   vesicles   play   an   important   role   in   regu-latingits   release.   Denervation   leads   to   upregulation   of   receptors.   The   receptor   occupancy   byneuromuscular   blocking   agents   inhibits   neuromuscular   transmission.   Succinylcholine,   a   depola-rizingmyorelaxant,   is   an   agonist   of   acetylcholine.   It   induces   a   depolarizing   block,   but   can   alsoproducea   non-depolarizing   block   in   prolonged   use   or   pseudocholinesterase   deficiency.   Non-depolarizing   muscle   relaxants   are   antagonists   of   acetylcholine,   inducing   a   block   by   competition.Diseases-inducing   situations   of   receptors   upregulation   expose   to   a   great   risk   of   hyperkalemiaandcardiac   arrest   in   case   of   succinylcholine   use.   On   the   other   hand,   the   destruction   of   post-synapticreceptors,   or   acetylcholinesterase   deficiency,   exposes   to   prolonged   neuromuscularblockade   with   non-depolarizing   muscle   relaxants.   Instrumental   monitoring   of   neuromuscularblockade   and   the   reversal   of   a   residual   non-depolarizing   block   by   anticholinesterases   contributetopatient   safety   in   anesthesia   and   intensive   care.©2011   Elsevier   Masson   SAS.   All   rights   reserved. Introduction La   jonction   neuromusculaire   est   une   des   synapses   les   mieuxétudiées   :   elle   a   été   le   support   des   recherches   sur   laneurotransmission,   en   particulier   le   rôle   des   médiateurschimiques.   Elle   est   historiquement   associée   aux   curares   :c’est   par   l’étude   de   l’action   des   curares   naturels   queClaude   Bernard,   en   1856,   a   décrit   les   divers   aspects   de   latransmission   neuromusculaire   [1].La   connaissance   de   son   fonctionnement   est   importantepour   la   compréhension   du   mécanisme   d’action   des   myo-relaxants   et   la   prise   en   charge   anesthésique   des   patientsporteurs   de   maladies   neuromusculaires. Anatomiefonctionnelledelajonctionneuromusculaire Anatomie La   jonction   neuromusculaire   est   l’ensemble   des   contactssynaptiques   entre   l’arborisation   terminale   d’un   axonemoteur   et   une   cellule   musculaire   striée.   L’organisationmusculaire   se   fait   par   «   unités   motrices   »   :un   motoneuroneinnerve   trois   à   1000   fibres   musculaires   via   son   axone.Les   motoneurones   ont   leur   corps   cellulaire   dans   lesnoyaux   moteurs   du   tronc   cérébral   ou   dans   la   corne   ven-trale   de   la   moelle   épinière.   Les   axones   de   ces   neurones,myélinisés,   forment   les   nerfs   moteurs   crâniens   ou   rachidiensqui   innervent   les   muscles   striés   squelettiques.   La   gaine   demyéline   s’interrompt   lorsque   l’axone   s’arborise   à   la   sur-face   de   la   cellule   musculaire,   les   fines   branches   axonalesnon   myélinisées   présentent   alors   de   nombreuses   varicositésqui   se   logent   dans   une   dépression   à   la   surface   de   la   cellulemusculaire   :   la   gouttière   synaptique.La   jonction   neuromusculaire   est   formée   par   la   juxtapo-sition   de   la   terminaison   d’un   axone   moteur   et   du   domainesous-synaptique   de   la   fibre   musculaire   striée,   ces   deux   élé-ments   étant   séparés   par   une   fente   de   50   à   100   nm   de   large(Fig.   1)   [1,2]. Terminaisons   nerveuses   présynaptiques Les   terminaisons   nerveuses   présynaptiques   sont   riches   envésicules,   concentrés   au   niveau   de   barres   denses   aux   élec-trons.   Elles   renferment   de   l’acétylcholine.   L’ensemble   barredenses—vésicules   synaptiques   forme   une   «   zone   active   pré-synaptique   » ,   en   face   des   replis   de   la   membrane   plasmiquepostsynaptique.   Chaque   zone   active   avec   les   replis   du   sarco-lemme   qui   lui   font   face   forme   un   complexe   synaptique.   Laterminaison   axonale   porte   des   récepteurs   (présynaptiques)à   l’acétylcholine. Fente   synaptique La   fente   synaptique   est   étroite   (200˚A)   et   occupée   par   unemembrane   basale   qui   renferme   l’enzyme   de   dégradation   del’acétylcholine,   l’acétylcholinestérase. Figure1. Structuredelajonctionneuromusculaire:1:axonemoteur;2:gainedeSchwann;3:vésiculesd’acétylcholine;4:fentesynaptique;5:mitochondries;6:myofibrilles;7:récepteursnicotiniquesdel’acétylcholine.  Author's personal copy Physiologie   de   la   jonction   neuromusculaire   et   mécanisme   d’action   des   curares   331 Membrane   postsynaptique,   plaque   motrice La   membrane   plasmique   musculaire   est   différenciée   en «   plaque   motrice   »   :   elle   présente   de   nombreux   replis,portant   au   niveau   des   crêtes   les   récepteurs   postsynaptiquesde   l’acétylcholine. Récepteurscholinergiques Récepteurs   postsynaptiques Les   récepteurs   postsynaptiques   de   l’acétylcholine   sont   detype   nicotinique   (nAChR)   [3].   Le   récepteur   est   une   glycopro-téine   pentamérique   formée   de   deux   sous-unités      associéesà   trois   sous-unités,    ,   et    .Les   extrémités   N-   et   C-terminales   des   chaînes   protéiques     baignent   dans   le   liquideextracellulaire   de   la   fente   synaptique   et   la   protéine      formequatre   hélices   M1   à   M4   au   travers   de   la   membrane   postsynap-tique   (Fig.   2).Le   récepteur   nicotinique   est   un   canal   cationique   dontl’ouverture   provoque   un   courant   entrant   rapide.   La   liaisonde   l’acétylcholine   à   la   sous-unité      provoque   l’ouverture   ducanal.   Les   sous-unités      ou      ont   pour   fonction   la   stabilitédu   stade   fermé   du   récepteur.La   demi-vie   des   récepteurs   adultes   est   de   quatre   àsix   jours   ;   elle   dépend   du   peptide   lié   au   gène   de   la   cal-citonine   (CGRP)   et   d’un   facteur   neurotrophique.   En   casde   dénervation,   on   assiste   à   une   réduction   des   amas   derécepteurs   nicotiniques   à   l’acétylcholine   postsynaptiquesnormaux,   avec   apparition   de   récepteurs   de   type   fœtal   (2  ,  ,    ,  )à   demi-vie   courte   et   de   sensibilité   plus   grande   auxagonistes. Figure2. Structuredesrécepteursnicotiniquesdel’acétylcholine.A.Sous-unité  (NH2:extrémitéN-terminale;COOH:extrémitéC-terminale).B.Complexepentamérique.Chaquesous-unitécomprendquatredomaineshélicoïdauxM1àM4.LesdomainesM2formentlaparoiducanalionique.Lesmoléculesd’acétylcholinesefixentauxextrémitésN-terminalesdesunités  —  et  —  .Lecanalioniqueouvertestégalementperméableausodium(Na)etaupotassium(K),maispeuaucalcium(Ca). Des   mutations   génétiques   peuvent   affecter   les   sous-unités      et    ,   prolongeant   l’ouverture   du   canal   ;   cellesaffectant   la   sous-unité      augmentent   l’affinité   du   récep-teur   nicotinique   à   l’acétylcholine   pour   les   agonistes.   Laquinidine,   stabilisant   l’ouverture   du   canal   ionique,   est   effi-cace   sur   ces   syndromes   myasthéniques   congénitaux   à   canauxlents. Récepteurs   présynaptiques Les   récepteurs   présynaptiques   de   la   terminaison   axonalesont   moins   bien   connus.   Ce   sont   aussi   des   récepteurs-canauxnicotiniques,   à   l’srcine   d’un   rétrocontrôle   positif   de   lalibération   de   l’acétylcholine.   L’acétylcholine   est   libérée   enpermanence,   même   en   l’absence   de   stimulation,   entraî-nant   une   faible   dépolarisation   sans   contraction   musculaire(potentiel   miniature   postsynaptique,   ou   MEPP   :   miniatureendplate    potential ).La   fixation   de   l’acétylcholine   sur   ces   récepteurs   entraînel’ouverture   de   canaux   ioniques   et   la   mobilisation   des   vési-cules   d’acétylcholine.   Les   protéines   de   la   membrane   desvésicules   jouent   un   rôle   important   dans   la   libération   del’acétylcholine   et   l’activation   des   récepteurs   présynap-tiques   [1,3]   : •  protéine   G   :rôle   dans   l’ancrage   des   vésicules   sur   laterminaison   nerveuse,   choix   du   site   de   libération   del’acétylcholine   et   recrutement   de   nouvelles   vésicules   lorsde   stimulations   répétitives   ; •  synaptobrévine   :   arrimage   des   vésicules   sur   les   sites   delibération   ; •  synaptophysine   et   synaptotagmine   :régulation   de   la   libé-ration   du   contenu   des   vésicules   et   ouverture   de   pores   dela   terminaison   nerveuse   ; •  synapsine   I   :arrimage   des   vésicules   de   réserve   (actives   encas   de   stimulation   prolongée).D’autres   substances   comme   l’adénosine   et   le   peptideCGRP   interviennent   dans   la   régulation   de   la   libération   del’acétylcholine   en   stimulant   la   pompe   Na + /K + .Le   rôle   des   récepteurs   préjonctionnels   à   l’acétylcholineest   mal   élucidé.   Ils   sont   impliqués   dans   le   phénomène   de « fading   »  et   sont   activés   uniquement   par   les   stimulations   àhaute   fréquence   (1—50   Hz).   Ils   sont   aussi   activés   par   certainscurares   non   dépolarisants,   comme   le   rocuronium. Potentield’actionetcontractionmusculaire La   conduction   du   potentiel   d’action   du   nerf   moteur   se   faitde   manière   saltatoire   d’un   nœud   de   Ranvier   à   l’autre.Lorsque   le   potentiel   d’action   atteint   la   terminaison   ner-veuse,   au   niveau   de   la   membrane   présynaptique,   les   canauxcalciques   voltage-dépendants   sont   activés,   l’entrée   de   Ca 2+ entraîne   la   libération   d’acétylcholine   dans   la   fente   synap-tique.   L’action   de   l’acétylcholine   au   niveau   de   la   membranepostsynaptique   va   générer   le   potentiel   d’action   musculaire[1—3]. Synthèseetstockagedel’acétylcholine L’acétylcholine   est   synthétisée   dans   le   cytoplasme   de   la   ter-minaison   nerveuse   à   partir   de   l’acétyl   coenzyme   A   et   de   la  Author's personal copy 332   N.   Ouédraogo   et   al. Figure3. Synthèseetstockagedel’acétylcholinedanslajonc-tionneuromusculaire:1:terminaisonnerveuse;2:vésiculesd’acétylcholine;3:vésiculesenréserve;4:vésiculeslibérablesimmédiatement;5:acétylcholinestérases;6:récepteurspost-synaptiques;7:replis;8:membranebasale;9:récepteursprésynaptiques;10:zonesactives;Ach:acétylcholine;AcCoA:acétylcoenzymeA. choline,   par   une   réaction   catalysée   par   la   choline   acétyl-transférase.   L’acétylcholine   est   stockée   dans   des   vésiculesprésynaptiques   avec   de   l’adénosine   triphosphate   (ATP),   desions   H + ,   Mg 2+ ,   Ca 2+ et   des   protéoglycanes.L’acétylcholine   est   concentrée   dans   les   vésicules   par   unmécanisme   utilisant   l’ATPase.   Un   grand   nombre   de   vésiculesne   sont   mobilisées   qu’en   cas   de   stimulation   nerveuse   à   hautefréquence   (tétanos   ou   effort).   Pour   chaque   vésicule   mobili-sable,   on   dénombre   100   à   200   vésicules   de   réserve,   retenuespar   la   synapsine   I   (Fig.   3   et   4)   [1,4]. Libérationdel’acétylcholineet   potentield’action Au   niveau   de   la   terminaison   axonale   :   libérationd’acétylcholine La   dépolarisation   de   la   membrane   de   la   terminaison   axonalepar   l’influx   nerveux   induit   l’ouverture   de   canaux   calciquesvoltages-dépendants.   L’afflux   de   calcium   à   l’intérieur   de   laterminaison   axonale   entraîne   une   libération   du   médiateurdans   l’espace   synaptique.La   libération   du   contenu   d’une   vésicule   présynaptique(un   quantum)   provoque   un   potentiel   miniature   postsynap-tique   de   0,5   à   1   mV.   Un   influx   nerveux   provoque   la   libérationde   20   à   200   quanta.   L’amplitude   du   potentiel   postsynaptiqueainsi   généré,   somme   des   potentiels   miniatures   postsynap-tiques,   est   de   15   à   20   mV   [1,3].Lors   d’une   stimulation   nerveuse   à   fréquence   rapide(tétanos),   l’acétylcholine   active   les   récepteurs   nicoti-niques   «   présynaptiques   » ,   facilitant   l’influx   de   calciumdans   l’axoplasme   ;le   calcium   provoque   la   fusion   des   vési-cules   avec   des   récepteurs   des   zones   actives,   entraînantl’exocytose   et   la   libération   d’acétylcholine.   La   migrationdes   vésicules   sur   les   zones   actives   nécessite   l’activation   deglycoprotéines   de   la   surface   des   vésicules,   la   synaptophysineet   la   synaptotagmine.   Le   calcium   est   également   responsablede   la   mobilisation   des   vésicules   de   réserve   en   causant   leurséparation   de   la   synapsine   I   (Fig.   3   et   4)   [2].L’ion   magnésium   a   un   rôle   inhibiteur   sur   la   transmis-sion   neuromusculaire   par   un   blocage   des   canaux   calciquesprésynaptiques   et   une   diminution   de   la   sensibilité   àl’acétylcholine   des   récepteurs   musculaires. Dans   l’espace   synaptique L’acétylcholine   diffuse   et   se   lie   aux   récepteurs   postsynap-tiques.   Au   repos,   le   récepteur   nicotinique   laisse   passer   lesions   potassium   mais   pas   les   ions   sodium.   Cette   différencede   perméabilité   est   responsable   du   potentiel   de   repos   post-synaptique   de   − 90   mV.   L’activation   du   récepteur   ouvre   lecanal   ionique   et   les   mouvements   du   sodium   et   du   potas-sium   s’effectuent   librement   :   le   potentiel   de   membranelocal   chute,   par   entrée   massive   de   sodium.   La   dépolarisationdépend   du   nombre   de   récepteurs   activés   simultanément   etdu   potentiel   de   repos.   Selon   l’équation   de   Nernst,   le   poten-tiel   de   repos   dépend   du   rapport   des   concentrations   intra-et   extracellulaires   de   potassium   (Ki/Ke).   Celui-ci   n’est   per-turbé   que   dans   les   grandes   déplétions   potassiques   acquisesou   congénitales   (paralysie   périodique   familiale,   alcalosemétabolique   sévère .   .   . )[3]. Du   côté   de   la   fibre   musculaire   :potentiel   d’action L’afflux   d’ions   sodium   dans   la   fibre   musculaire   au   niveau   dela   zone   de   jonction   (plaque   motrice)   produit   une   dépolari-sation   locale,   appelée   potentiel   de   plaque   motrice.   Lorsquece   potentiel   atteint   une   valeur   seuil,   il   induit   l’ouverturede   canaux   sodium   voltage-dépendants,   générant   ainsi   unpotentiel   d’action   musculaire   qui   se   propage   le   long   du   sar-colemme   et   ouvre   les   canaux   calciques   voltage-dépendants.Le   couplage   de   cette   action   avec   la   libération   de   calcium   parle   réticulum   sarcoplasmique   (récepteurs   canaux   à   la   ryano-dine)   déclenche   les   phénomènes   chimiques   et   mécaniquesde   la   contraction   de   la   fibre   musculaire.   L’entrée   lente   ettardive   de   potassium   restaure   le   potentiel   de   membrane   etmet   fin   à   la   contraction   [1,2]. Fin   de   l’action   de   l’acétylcholine L’acétylcholinestérase,   présente   dans   l’espace   synaptique,hydrolyse   l’acétylcholine   et   neutralise   son   action   en   moinsde   5   ms.   La   membrane   redevient   sélective   aux   différentséléments,   la   pompe   à   sodium—potassium   entre   en   jeu   pourrétablir   ainsi   l’équilibre   antérieur.   La   fibre   musculaire,   aprèsavoir   retrouvé   la   différence   de   potentiel   qui   la   caractériseau   repos,   est   alors   susceptible   de   répondre   à   une   nouvelleémission   de   transmetteur. Couplageexcitation—contraction Le   couplage   excitation—contraction   est   acétylcholine-dépendant.   La   dépolarisation   du   sarcolemme   déclenche   lalibération   du   calcium   du   réticulum   sarcoplasmique   dans   lesarcoplasme.   Ce   couplage   fait   intervenir   diverses   protéines   :calséquestrine,   canaux   calciques,   ryanodines,   récepteur   àla   dihydropyridine.   La   libération   de   calcium   s’effectue   pardeux   types   de   canaux   : •  le   récepteur   à   la   dihydropiridine,   localisé   au   niveau   dela   membrane   du   tubule   T,   est   un   canal   calcium   voltage-dépendant   ;
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