Myasténia gravis. Myasthenia gravis MINIMONOGRAFIA - PDF

Description
MINIMONOGRAFIA Myasténia gravis Myasthenia gravis Souhrn Myasténia gravis (MG) je ochorením nervovosvalového spojenia, ktoré sa prejavuje kolísavou svalovou slabosťou a abnormnou unaviteľnosťou pri telesnej

Please download to get full document.

View again

of 17
All materials on our website are shared by users. If you have any questions about copyright issues, please report us to resolve them. We are always happy to assist you.
Information
Category:

Press Releases

Publish on:

Views: 14 | Pages: 17

Extension: PDF | Download: 0

Share
Transcript
MINIMONOGRAFIA Myasténia gravis Myasthenia gravis Souhrn Myasténia gravis (MG) je ochorením nervovosvalového spojenia, ktoré sa prejavuje kolísavou svalovou slabosťou a abnormnou unaviteľnosťou pri telesnej záťaži. Ročná incidencia MG je 7 14,8 prípadov na 1 milión populácie. Prevalencia MG sa pohybuje v rozmedzí od 80 do 191,6 pacientov s MG na 1 milión populácie. U žien sa MG najčastejšie vyskytuje v druhej a tretej dekáde, u mužov v šiestej a siedmej dekáde. MG je heterogénne ochorenie so 4 podskupinami, ktoré sa odlišujú imunologicky, klinicky a rozdielnou reakciou na rôznu liečbu: A. 75 % pacientov má séropozitívnu MG (SPMG) s autoprotilátkami proti nikotínovým acetylcholínovým receptorom (AChR). B. 15 % pacientov s MG má séropozitívnu MG s autoprotilátkami proti AChR asociovanú s tymómom a autoprotilátkami proti titinu. C. 7 % pacientov má séronegatívnu MG (SNMG) s autoprotilátkami proti MuSK (muscle specific kinase). D. 8 % pacientov má SNMG bez autoprotilátok proti AChR a proti MuSK. V diagnostike MG sa používajú: klinické vyšetrenie (neurologické; myologické), vnútrožilné podanie neostigmínu/edrofónia, EMG (repetitívna stimulácia, single fibre electromyography), vyšetrenie autoprotilátok proti AChR, MuSK, titinu; CT alebo MR vyšetrenie hrudníka (diagnostika tymómov). V terapii sa používajú inhibítory cholínesterázy, imunosupresívne preparáty, tymektómia a procedúry na krátkodobú intervenciu (plazmaferéza, imunoadsorpcia, intravenózny imunoglobulín). Uvedené liečebné metódy, obvykle v kombinácii, docielia remisiu alebo zlepšenie asi u 90 % pacientov s MG. Prípady, ktoré sú refraktérne na imunosupresívnu liečbu, sa zlepšujú pri dlhodobej opakovanej liečbe plazmaferézou alebo IVIg. Liečba pacientov s MG musí byť individualizovaná. V súčasnosti nie je k dispozícii žiadny terapetický postup, ktorý by bol účinný u všetkých pacientov. Abstract Myasthenia gravis (MG) is defined as a disorder of the neuromuscular junction with fluctuating weakness of voluntary muscles associated with exhaustibility. The incidence of MG is 7.0 to14.8 cases per million population per year. The prevalence rate ranges from 80.0 to per million population. The most common age at onset of MG is the second and third decades in women, the sixth and seventh decades in men. MG is a heterogenous disorder with 4 distinct subgroups which differ immunologically, clinically and in responses to various treatments: A. 75 % MG patients have seropositive MG (SPMG) with autoantibodies against nicotinic acetylcholine receptor (AChR). B. 15 % MG patients have SPMG with autoantibodies to AChR associated with thymoma and antibodies against titine. C. 7 % MG patients have seronegative MG (SNMG) to AChR and positive antibodies against MuSK (muscle specific kinase). D. 8 % MG patients have pure SNMG (no autoantibodies to AChR/MuSK). Diagnostic procedures in MG are clinical evaluation, intravenous administration of neostigmin/edrophonium, EMG (repetitive nerve stimulation, single fibre electromyography), autoantibodies to AChR, MuSK, titine; chest CT or chest MR (thymoma diagnosis). Treatment focuses on anticholinesterases, immunosuppressive agents, thymectomy, and short-term interventions such as plasmapheresis, immunoadsorption and intravenous immunoglobulin (IVIg). These treatments, usually in combination, produce remission or improvement in about 90 % of MG patients. Refractory cases to immunosuppressive therapy may improve with plasmapheresis or IVIg on chronic intermittent basis. Treatment should be individualized and there is no single regimen that is appropriate for all patients. doc. MUDr. Peter Špalek, CSc. Centrum pre neuromuskulárne ochorenia Neurologická klinika SZU FNsP Bratislava-Ružinov Bratislava Tel: / Fax: / Přijato k recenzi: Přijato do tisku: Recenzenti: prof. MUDR. Zdeněk Ambler, DrSc. MUDr. Jiří Piťha, CSc. MUDr. Stanislav Voháňka, CSc., MBA Kľúčové slová myasténia gravis nervosvalové spojenie patofyziológia imunopatogenéza diagnostika liečba prognóza Key words myasthenia gravis neuromuscular junction pathophysiology imunopathogenesis diagnosis management prognosis Cesk Slov Neurol N 2008; 71/104(1): História Myasténia gravis bola prvýkrát popísaná v r známym oxfordským lekárom Thomasom Willisom [1]. Ďalší popis myasténie gravis uskutočnil až po viac ako 200 rokoch londýnsky lekár a vedec Samuel Wilks v roku 1877 [1,2]. V práci On cerebritis, hysteria and bulbar paralysis Wilks klinický obraz myasténie odlíšil od amyotrofickej laterálnej sklerózy a hystérie [1]. V roku 1879 popísal Wilhelm Erb v Heidelbergu 3 pacientov s progresívnym priebehom myasténie, s remisiami a exacerbáciami, ktoré viedli k úmrtiu [2]. V roku 1895 nemecký neurológ Friedrich Jolly zhrnul dovtedy 15 známych popisov myasténie a pridal dve vlastné prípady [3]. Jolly podrobne opísal klinickú symtomatológiu ochorenia a navrhol pre ňu názov Myasthenia gravis pseudo-paralytica, ktorý bol definitívne prijatý na schôdzi Spoločnosti pre psychiatriu a neurológiu v r v Berlíne [3]. V r Michael Starr analyzoval 250 dovtedy popísaných prípadov myasténie, z ktorých skončilo 45 % fatálne [3]. V roku 1901 popísal Carl Weigert pri autopsii pacientky s myasténiou tymóm mediastína [1,3]. Prvú tymektómiu uskutočnil v roku 1911 Ernst Sauerbruch v Zurichu u 20 ročnej pacientky s myasténiou gravis a tyreotoxikózou [1]. Moderná história tymektómie je spojená s priekopníckymi prácami Alfreda Blalocka (Baltimore, USA) a Geoffreyho Keynesa (Londýn, UK) v 40. a 50. rokoch minulého storočia [1]. V Československu prvú tymektómiu z indikácie neurológa vykonal v Prahe J. Diviš v r [2]. Václav Šmat so spolupracovníkmi na III. Chirurgickej klinike vypracovali v 70. rokoch minulého storočia špeciálnu operačnú techniku tzv. rozšírenú tymektómiu s odstránením týmusu a celého tukového tkaniva predného mediastína [2]. Do tohto centra boli posielaní na tymektómiu až do roku 1986 aj pacienti zo Slovenska. V roku 1981 založil v Prahe chirurg Jan Vejvalka myastenický dispenzár, čo znamenalo významný prínos v liečbe a sledovaní pacientov s myasténiou gravis [2]. V liečbe myasténie použila v roku 1934 Mary Walker fyzostigmín, o rok neskôr sa začal používať prostigmin, v roku 1954 pyridostigmin bromid (Mestinon) a v roku 1955 ambenonium chlorid (Mytelase) [1, 3]. V roku 1960 publikoval John Simpson autoimunitnú hypotézu patogenézy myasténie gravis [3]. V 70. rokoch viaceré významné objavy potvrdili autoimunitnú patogenézu myasténie gravis, zásadným objavom bol dôkaz cirkulujúcich autoprotilátok proti acetylcholínovým receptorom (viď kapitola patofyziológia a imunopatogenéza MG). Zásadný prelom v prognóze pacientov s MG nastal po zavedení dlhodobej liečby prednizonom v alternujúcich jednorazových dávkach začiatkom 70. rokov a po zavedení dlhodobej imunosupresívnej liečby azatioprínom alebo cyklofosfamidom [5,6,7]. Významným medzníkom bolo aj prvé použitie plazmaferézy v roku 1976 [8]. Po plazmaferéze došlo k významnému zlepšeniu myasténie so súčasným poklesom hladiny protilátok proti acetylcholínovým receptorom [8]. V Bratislave bolo v roku 1978 pri Neurologickej klinike ILF konštituované Centrum pre myasténiu gravis s celoslovenskou pôsobnosťou, ktoré sa snaží o čo najrýchlejšiu aplikáciu nových liečebných metód do klinickej praxe [9, 10]. Posledným kľúčovým objavom už v 21. storočí bolo nedávne zistenie Hocha et al (2001), že niektorí pacienti so séronegatívnou myasténiou proti acetylcholínovým receptorom (cca 40 %) majú v sére prítomné autoprotilátky proti MuSK (muscle specific kinase) [11]. Tento nález, ale aj ďalšie poznatky dokazujú, že myasténia gravis je imunopatogeneticky, klinicky a reakciou na liečbu heterogénne ochorenie [12]. Fyziológia nervosvalového prenosu Myasténia gravis (MG) je prototypom autoimunitného protilátkami sprostredkovaného ochorenia, pri ktorom sú autoprotilátky zamerané na postsynaptickú časť nervosvalového spojenia. Nervosvalové spojenie je pritom prototypom synapsy, o ktorej máme podrobné morfologické, neurofyziologické, neurochemické a neuroimunologické poznatky [4,10,12,13,14, 15,18]. Mediátorom nervosvalového prenosu je acetylcholín, ktorý je uložený v tzv. vezikulách (resp. kvantách) v presynaptických zakončeniach motorických nervových vlákien. Jedno presynaptické zakončenie obsahuje približne acetylcholínových (ACh) vezikúl, pričom v každej vezikule sa nachádza približne molekúl ACh [3,13,15,16]. Postsynaptická časť nervosvalového spojenia je tvorená motorickou platničkou. Povrch platničky je mnohonásobne invaginovaný do tzv. junkčných záhybov, resp. tzv. sekundárnych synaptických záhybov. V ústiach záhybov sa nachádzajú postsynaptické ACh receptory [4,13,14,16,18]. V najväčšej koncentrácii sú lokalizované oproti tzv. miestam uvoľňovania ( release sites ) molekúl ACh v membráne presynaptického zakončenia [4,13,16]. U zdravého jedinca sa pohybuje počet ACh postsynaptických receptorov na jednej motorickej platničke od 30 do 40 miliónov [4,9,13,17,19]. Postsynaptický ACh receptor má molekulovú váhu a molekulovú veľkosť 360 nm [9,11,14,19]. Štruktúrne je ACh receptor zložený z niekoľkých podjednotiek, chemicky ide o kyslý glykoproteín. Tvorí ho 5 podjednotiek 2 heterodiméry α, ďalej β, δ a potom buď podjednotka ε, ktorá je prítomná u dospelého typu receptoru alebo podjednotka γ, ktorá je prítomná u fetálneho typu receptoru, a tiež u denervovaných svalových vlákien [4,13,14]. Väzobné miesta pre ACh sú medzi heterodimérmi α1 a δ alebo α 2 a ε (γ). Bielkovina ACh receptoru je vysoko imunogénna, a hlavná imunogénna oblasť sa nachádza extracelulárne medzi dvomi α podjednotkami [4,14]. Veľmi významnou fyziologickou vlastnosťou postsynaptických ACh receptorov je, že neustále podliehajú spontánnym procesom degenerácie a regenerácie [9,13, 14,19,20,21]. Práve tieto vlastnosti ACh receptorov sa významne uplatňujú pri patogenetickej liečbe myasténie gravis. Pri rôznych formách imunoterapie sa spontánne regeneračné procesy receptorov podieľajú na zlepšovaní klinického stavu [4,17,19,21]. Jeden nervový vzruch (akčný potenciál) po dosiahnutí presynaptického zakončenia nervového vlákna aktivuje (otvára) kalciové kanály [4,13,15]. Cez tieto kanály intenzívne prenikajú kalciové ióny z extra- 8 Cesk Slov Neurol N 2008; 71/104(1): 7 24 celulárneho prostredia (synaptická štrbina) intracelulárne do presynaptického zakončenia. Kalciové ióny potom iniciujú zložitý proces mobilizácie, transportu a uvoľňovania vezikúl ACh do synaptickej štrbiny. Jeden nervový impulz uvoľní mechanizmom exocytózy ACh vezikúl [4, 11,19,21]. Molekuly ACh vstupujú do interakcie s postsynaptickými ACh receptormi, počas ktorej vznikajú konformačné (tvarové) zmeny receptorov a otvárajú sa iónové kanály asi na 1 msec ide o tzv. aktívne štádium komplexu ACh receptor [3,4,13,14,20]. Otvorený iónový kanál umožňuje presun sodíkových a draslíkových iónov podľa ich elektrochemických gradientov, čo vedie k vzniku akčného potenciálu svalového vlákna s následnou kontrakciou. Jeden nervový impulz uvoľní z presynaptického zakončenia asi vezikúl ACh z celkového počtu , ktoré sa nachádzajú v jednom presynaptickom zakončení. Napriek tomu počet interakcií medzi uvoľnenými molekulami ACh a postsynaptickými ACh receptoromi je 3 4 väčší, ako je potrebné na vyvolanie akčného potenciálu svalového vlákna, resp. vyvolanie svalovej kontrakcie [4,13, 18,19,21]. To znamená, že zdravý jedinec má vysokú funkčnú rezervu (safety factor) nervosvalového prenosu. Všetky vplyvy, ktoré znižujú počet interakcií medzi molekulami ACh a postsynaptickými receptormi, môžu viesť k zlyhaniu neuromuskulárnej transmisie s klinicky manifestnou symptomatológiou [4,16 21]. Patofyziológia a imunopatogenéza myasténie gravis 1. Séropozitívna myasténia gravis (autoprotilátky proti ACh receptorom) Hoci MG má nízku incidenciu a prevalenciu, predstavuje najčastejšie ochorenie, ktoré postihuje nervovosvalové spojenie. Fambrough a Drachman v r použitím alfa-bungaro-toxínu (hadí toxín s ireverzibilnou väzbou na postsynaptické ACh receptory) označeným rádioaktívnym izotopom zistili, že množstvo receptorov na postsynaptickej platničke je u pacientov s MG znížené o 70 až 80 % oproti normálnemu počtu 30 až 40 miliónov receptorov u zdravých jedincov [22]. Počet postsynaptických ACh receptorov u pacientov s MG kolíše od 6 do 12 miliónov [16 20]. Použitím hadích toxínov (alfacobra-toxín) s pomaly reverzibilnou väzbou na ACh receptory sa umožnilo izolovať a purifikovať ACh receptory [23]. V r Patrick a Lindstrom imunizáciou králikov purifikovanými heterológnymi ACh receptormi vytvorili experimentálny autoimunitný model myasténie gravis (EAMG) s typickými klinickými, elektrofyziologickými a farmakologickými vlastnosťami humánneho ochorenia [24]. V ďalších experimentoch sa potvrdilo, že imunizácia heterológnymi receptoromi indukuje autoimunitný proces nielen proti nim, ale aj proti autológnym receptorom [25]. U % pacientov s MG sa zistili IgG autoprotilátky proti ACh receptorom. Táto forma myasténie sa označuje ako séropozitívna myasténia gravis (SPMG) [16 20]. Autoprotilátky proti ACh receptorom sú polyklonálne a hlavne podskupín IgG1 a IgG3 (komplement aktivujúce). Veľkosť titrov protilátok medzi jednotlivými pacientami výrazne kolíše a nekoreluje s klinickou závažnosťou myasténie. Autoprotilátky spôsobujú významnú redukciu funkčných ACh receptorov prostredníctvom komplementom sprostredkovanej lýzy, modulačného vplyvu na degradáciu a regeneráciu ACh receptorov a formou funkčnej (imunofarmakologickej) blokády ACh receptorov [4,12, 16 18, 20]. K deštrukcii ACh receptoru dochádza väzbou dvoch susedných receptorov protilátkou. Aktivuje sa kaskáda komplementu s produkciou membrány atakujúceho komplexu, zvyšuje sa aktivita tzv. prozápalových cytokinínov a oxidu dusnatého [25,26]. Elektrónmikroskopicky sa na nervovosvalovom spojení zisťuje rozšírenie synaptickej štrbiny, simplifikácia postsynaptických (junkčných) záhybov, výrazne je znížené množstvo ACh receptorov a znížená resyntéza nových receptorov [3,4,16,20,26]. Redukcia ACh receptorov vedie k zlyhaniu neuromuskulárnej transmisie, čo sa klinicky prejaví svalovou slabosťou a abnormnou svalovou unaviteľnosťou. Autoprotilátky je možné merať veľmi senzitívnou imunoprecipitačnou metódou, ktorá používa ACh receptory s naviazaným hadím toxínom, ktorý je označený rádioizotopom. Test prvýkrát popísali Jon Lindstrom so spolupracovníkmi v r [27]. Je pomerne jednoduchý a v súčasnosti sa rutinne využíva v diagnostike SPMG. SPMG spĺňa všetky kritéria autoimunitného protilátkami sprostredkovaného ochorenia [3,4,12,16,18,20,28,29]: 1. prítomnosť cirkulujúcej protilátky. 2. protilátka vstupuje do interakcie s cieľovým antigénom (ACh receptor) 3. pasívny transfer séra, IgG od pacientov so SPMG vyvolá u zvierat model MG 4. imunizácia zvierat antigénom (ACh receptor) vyvolá model MG 5. zníženie hladiny autoprotilátok (plazmaferéza) spôsobuje zlepšenie MG Príčina a mechanizmus vzniku autoagresívnej reakcie pri MG, podobne ako pri iných autoimunitných ochoreniach, nie sú známe. V imunopatogenéze SPMG sa významne uplatňuje týmus. Za fyziologických okolností týmus eliminuje niektoré potenciálne autoreaktívne T-bunkové klony. Týmus má veľký význam pri pozitívnej selekcii T-buniek, ktoré rozpoznávajú vlastné a cudzie antigény [4,20,28,29]. Asi 50 % pacientov so SPMG má folikulárnu hyperpláziu týmusu [3,4,9,7,20,28,29,30,31]. Na rozhraní kôry a drene týmusu v perivaskulárnych priestoroch sa nachádzajú tzv. germinatívne centrá. V nich sú nahromadené autoreaktívne T a B lymfocyty, najmä fenotypy CD4+/CD8 a CD4 /CD8+. Dreňové epiteliálne štruktúry obsahujú myoidné bunky. Ide o nezrelé formy svalových buniek, na ktorých sú lokalizované ACh receptory [4,14,26,27,28]. Pri vzniku MG sa uplatňujú najmä regulačné T lymfocyty. Predpokladá sa, že autoagresívna reakcia proti ACh receptorom môže byť iniciovaná priamo v týmuse [3,4,9,20,28,29]. MHC II pozitívne bunky exprimujú antigénne epitopy ACh receptorov a vytvárajú s receptormi autoreaktívnych T-buniek trojmolekulárny komplex. Aktivácia cytokinínov spôsobuje stimuláciu špecifických B-lymfocytov, ktoré produkujú protilátky proti ACh receptorom. MG je polygénne ochorenie. Piťha a Matějková (1998) zistili u českých pacientov s myasténiou gravis, najmä u mladých Cesk Slov Neurol N 2008; 71/104(1): a bez tymómu, zvýšenú frekvenciu výskytu HLA antigénov A1, B8, DR3 a DQ 2 [31]. Starší pacienti sú často nositeľmi HLA haplotypov B7, DR7. MG indukovaná penicilamínom je asociovaná s HLA DR1 [31]. Hoci MG je v súčasnosti asi najlepšie objasneným autoimunitným ochorením, nepodarilo sa u geneticky predisponovaných jedincov odhaliť konkrétny spúšťajúci mechanizmus ochorenia. Významne sa tu zrejme uplatňujú vplyvy vonkajšieho prostredia. Pacienti vo veku nad rokov majú SPMG asociovanú s involvovaným, atrofickým týmusom [12,17,20,28,29,30]. V týchto atrofických týmusoch sa len zriedka zisťujú ojedinelé germinatívne centrá. Pri nálezoch atrofického týmusu býva tymektómia obvykle neúčinná [14,16,17, 24,26,28]. Tieto fakty svedčia pre rozhodujúcu účasť extratýmusových autoimunitných mechanizmov v imunopatogenéze SPMG u pacientov vo vyššom veku [17,26]. 2. Séronegatívna myasténia gravis (SNMG) s autoprotilátkami proti MuSK Niektorí pacienti s MG (15 20 %) nemajú autoprotilátky proti ACh receptorom. U pacientov so SNMG je evidentné, že tiež sa jedná o cirkulujúcimi autoprotilátkami sprostredkované ochorenie. Potvrdením tejto skutočnosti je [16,17,18,20,26]: 1. U pacientov so SNMG nastáva významné zlepšenie klinického stavu po plazmaferéze. 2. Aplikácia sér, IgG od pacientov so SNMG vyvolá u myší experimentálny model myasténie s detekovateľnou poruchou neuromuskulárnej transmisie. Hoch et al v roku 2001 zistili, že časť pacientov so SNMG má autoprotilátky proti MuSK muscle specific kinase najmä triedy IgG4 [11]. MuSK je povrchový receptorický proteín, je súčasťou membrány svalového vlákna a má kľúčovú úlohu pri vývoji neuromuskulárneho spojenia [12,18,32]. Akým mechanizmom spôsobujú autoprotilátky proti MuSK postsynaptickú poruchu neuromuskulárnej transmisie nie je presne jasné. Vo svaloch pacientov s anti-musk protilátkami sa nezisťuje signifikantná redukcia ACh receptorov alebo expresie MuSK, junkčné postsynaptické záhyby sú dobre zachované, ich denzita len mierne redukovaná, depozitá imunoglobulínu a komplementu nepatrné [32,33]. V súčasnosti prevláda názor, že autoprotilátky sú namierené proti extracelulárnej časti MuSK a spôsobujú inhibíciu agrínom indukovanej aktivácie MuSK, t.zn. poruchu agregácie, clusteringu ACh receptorov, čím spôsobujú postsynaptické zlyhanie neuromuskulárnej transmisie. Pacienti so SNMG a autoprotilátkami proti MuSK nemajú hyperpláziu týmusu a ani tymómy, ich týmus býva involvovaný [12,17,32,34,35]. Tymektómia je u tejto skupiny pacientov neefektívna [12,17,32, 34,35]. V patogenéze SNMG s autoprotilátkami proti MuSK sa jednoznačne
Related Search
We Need Your Support
Thank you for visiting our website and your interest in our free products and services. We are nonprofit website to share and download documents. To the running of this website, we need your help to support us.

Thanks to everyone for your continued support.

No, Thanks