Liečba dyslipidémie pri diabetes mellitus 2. typu a metabolickom syndróme fibrátmi z pohľadu medicíny dôkazov - PDF

Description
Liečba dyslipidémie pri diabetes mellitus 2. typu a metabolickom syndróme fibrátmi z pohľadu medicíny dôkazov I. Tkáč Súhrn: Aterogénna dyslipidémia pri metabolickom syndróme (DLPMS) postihuje väčšinu

Please download to get full document.

View again

of 5
All materials on our website are shared by users. If you have any questions about copyright issues, please report us to resolve them. We are always happy to assist you.
Information
Category:

Slides

Publish on:

Views: 7 | Pages: 5

Extension: PDF | Download: 0

Share
Transcript
Liečba dyslipidémie pri diabetes mellitus 2. typu a metabolickom syndróme fibrátmi z pohľadu medicíny dôkazov I. Tkáč Súhrn: Aterogénna dyslipidémia pri metabolickom syndróme (DLPMS) postihuje väčšinu pacientov s metabolickým syndrómom (MS) alebo diabetes mellitus 2. typu (DM2) a je charakterizovaná zvýšením hladiny triacylglycerolov (TAG), zníženou hladinou HDL cholesterolu (HDL-Ch), ako aj dominanciou malých, denzných častíc LDL. Fibráty sa na základe svojho účinku javia ako vhodný liek na ovplyvnenie tohto druhu dyslipidémie. Doteraz vykonané angiografické štúdie LOCAT a DAIS ukázali spomalenie progresie koronárnej aterosklerózy pri liečbe fibrátom pri tomto type dyslipidémie. Súčasné odporúčania pre klinickú prax doteraz vychádzali z post-hoc analýz endpointových štúdií s gemfibrozilom (VA-HIT) a bezafibrátom (BIP), ktoré ukázali zníženie kardiovaskulárnej a cerebrovaskulárnej morbidity v podskupinách pacientov s diabetom 2. typu a pacientov s MS. Štúdia Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) bola prvou randomizovanou štúdiou cielene zameranou na diabetikov 2. typu a bolo do nej zaradených pa - cien tov, ktorí boli randomizovaní na liečbu mikronizovaným fenofibrátom alebo placebom, pričom medián sledovania bol 5 rokov. Liečba fenofibrátom viedla k signifikantnému zníženiu incidencie nefatálneho infarktu myokardu o 24 %. V podskupine diabetikov bez predchádzajúceho kardiovaskulárneho ochorenia viedla liečba fenofibrátom k signifikantnému zníženiu incidencie všetkých kardiovaskulárnych príhod o 19 %. Na základe uvedených výsledkov štúdií sú fibráty indikované v liečbe u tých diabetikov 2. typu alebo pacientov s metabolickým syndrómom, ktorí majú nižšie ako cieľové hladiny LDL cholestesterolu, či už spontánne, alebo po liečbe statínom. Ako liečba prvej voľby sú fibráty indikované u pacientov s hypertriacylglycerolémiou 4,5 mmol/l. Autor odporúča modifikovať cieľovú hladinu triacylglycerolov na 1,5 mmol/l na základe uvedených štúdií. Kľúčo vé slo vá: fibráty aterogénna dyslipidémia diabetes mellitus 2. typu metabolický syndróm medicína dôkazov Summary: Atherogenic dyslipidemia of metabolic syndrome (DLPMS) affects in the majority of cases patients with the metabolic syndrome (MS) or type 2 diabetes mellitus (DM2). It is characterized by both increased triglyceride (TG) and decreased HDL cholesterol (HDLC) level, and by the predominance of small, dense LDL particles. Based on the mechanism of action fibrates appear as suitable drugs for treatment of this type of dyslipidemia. The LOCAT and DAIS angiographic studies have shown slower progression of coronary atherosclerosis with fibrate treatment. Current clinical guidelines are based mainly on post-hoc analyses of endpoint studies with gemfibrozil (VA-HIT) and bezafibrate (BIP), which have shown reduction in cardiovascular and cerebrovascular morbidity in subgroups of patients with type 2 diabetes and MS. Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) study was the first randomized trial, which focused primarily on patients with type 2 diabetes patients were inclu ded in the study and randomized for treatment with micronized fenofibrate or placebo. The median follow-up was 5 years. Treatment with fenofibrate led to a significant reduction in the incidence of non-fatal myocardial infarction by 24 %. A significant 19% reduction of all cardiovascular endpoints was observed in the subgroup of diabetic. Based on the results of the above-mentioned studies fibrates are indicated in the treatment of those patients with type 2 diabetes or metabolic syndrome, whose LDL cholesterol levels are lower than recommended, either spontanousely or after statin treatment. Fibrates could be the first choice drugs in patients with high triglyceride level 4.5 mmol/l. Target triglyceride level modification to 1.5 mmol/l is recommended based on the above-mentioned studies. Key words: fibrates atherogenic dyslipidemia type 2 diabetes mellitus metabolic syndrome evidence-based medicine 10 DYSLIPIDÉMIA PRI METABOLICKOM SYNDRÓME A PRI DIABETES MELLITUS 2. TYPU Dyslipidémia pri metabolickom syndróme (DLPMS) súvisí s prítomnosťou inzulíno - vej rezistencie. Vzniká pravdepodobne ako následok inzulínovej rezistencie v pečeni, pričom je často sprevádzaná nealkoholovou steatózou a steatohepatitídou. Na druhej strane, zvýšené hladiny voľných mastných kyselín sprevádzajúce DLPMS prispievajú k prehlbovaniu inzulínovej rezistencie v kos trovom svale, čo môže viesť k rozvoju rôznych stupňov glukózovej intolerancie. DLPMS je charakterizovaná zvýšením hladiny TAG, znížením hladiny HDL-Ch a zvýšeným zastúpením malých, denzných častíc LDL (dldl). Jej prejavom sú aj postprandiálna hypertriacylglycerolémia (HTAG) a zvýšenie hladiny apolipoproteínu B (apob), ktorý odráža zvýšenie poč tu častíc VLDL, IDL a LDL v krvi. V dôsledku zvýšenia hladiny VLDL cholesterolu býva v lipidovom spektre pozo - rované aj zvýšenie celkového cholesterolu a non-hdl cholesterolu. Priemerná hladina LDL-Ch u jedincov s MS alebo DM2 nie je odlišná pri porovnaní s primernou hladinou LDL-Ch u rovnako starých jedincov bez MS alebo DM2, avšak býva často vyššia než cieľová hodnota pre pacientov s diabetom (2,5 mmol/l). Zvýšená hladina apob aj pri miernom zvýšení LDL-Ch a dominancia dldl častíc naznačujú po - dob nosť s familiárnou kombinovanou hy - per lipidémiou. Vzhľadom na fakt, že u pa - cientov s DLPMS sa často rozvíja DM2, býva tento typ dyslipidémie často tiež označovaný diabetická dyslipidémia [1]. Manifestácia DLPMS môže predchádzať diagnózu DM2, ktorý predstavuje približne 90 % všetkých prípadov cukrovky, aj o niekoľko rokov. Na druhej strane sa však u jedincov s týmto typom dyslipidémie nemusí diabetes vôbec rozvinúť, ale ich kardiovaskulárne riziko je napriek tomu zvýšené. Uvedený typ dyslipidémie je jednou zo základných zložiek MS, ktorý je spojený s minimálne dvojnásobným zvýše - ním rizika kardiovaskulárnej morbidity a mortality. Prospektívne epidemiologické štúdie kohort diabetikov ukázali, že nezávislými rizikovými faktormi rozvoja ICHS boli zvýšené hladiny LDL-Ch, non- HDL-cholesterolu, apob aj triacylgly - cerolov, ako aj znížené hladiny HDL-Ch [1]. EFEKT FIBRÁTOV NA PREJAVY DLPMS Fibráty účinkujú prostredníctvom aktivácie jadrových receptorov PPARα (peroxisome proliferator-activated receptors α). Aktivá - cia týchto receptorov vedie k zvýšenej expresii niektorých génov, ktorých produkty sa podieľajú na metabolizme TAG a HDL-Ch, ako sú fatty acid transport protein, karnitín palmitoyl transferáza, enzý - my participujúce na β-oxidácii mastných kyselín, apolipoproteíny AI a AII, ako aj ATP-binding casette A1 (ABCA1) transportný proteín. Na druhej strane dochádza k zníženej expresii génu pre apolipoproteín C-III (apo C-III), ktorý je inhibítorom lipoproteínovej lipázy (LPL) - centrálneho enzýmu regulácie metabolizmu TAG. Okrem toho dochádza aj k zníženej expresii génu hepatálnej lipázy (HL) - enzýmu, ktorý participuje na mechanizme vzniku malých denzných častíc HDL, ako aj vzniku malých, denzných častíc LDL [2]. Fibráty znižujú hladinu TAG v rozmedzí %. Zvyšujú hladinu HDL-Ch v rozmedzí 5-20 % mechanizmami čiastočne závislými, ako aj nezávislými od zníženia TAG. Ich priaznivý efekt na den - zitu LDL súvisí hlavne so znížením plazmatickej koncentrácie TAG, keďže bolo pozorované, že k dominancii malých dldl častíc dochádza už pri hladinách TAG 1,1 mmol/l. Efekt na hladinu LDL-Ch je väčší pri vyšších bazálnych hladinách LDL-Ch, keď pri bazálnych hladinách LDL-Ch 5 mmol/l bolo pozorované zníženie LDL-Ch až o 20 %. Boli pozorované aj rozdiely v tomto účinku medzi jednotlivými fibrátmi, keďže pri podobných bazálnych hladinách sa fenofib - rát javil účinnejší než gemfibrozil. Feno fib - rát taktiež znížil zastúpenie LDL-Ch vo frak - cii malých dldl (LDL3) až na polovicu. Fibráty pri DLPMS z pohľadu medicíny dôkazov Z doteraz ukončených klinických randomizovaných štúdií s fibrátmi sú k dispozícií retrospektívne (post-hoc) analýzy menších alebo väčších podskupín diabetikov a pacientov s inzulínovou rezistenciou, prípadne s DLPMS. Dôvod spočíva v tom, že v predstatínovej ére sa fibráty používali na liečbu všetkých typov dyslipidémií, ale aj v tom, že dyslipidémia pri metabolickom syndróme ako relatívne samostatná jednotka bola podrobnejšie charakterizovaná v priebehu posledných 15 rokov, teda v období po definovaní syndrómu X Geraldom Reavenom v roku Helsinki Heart Study (Helsinská štúdia) Táto primárne preventívna štúdia je typic - kým predstaviteľom éry pred definovaním metabolického syndrómu a pred použí va - ním statínov. Štúdia bola ukončená v roku 1987 a bolo do nej zaradených mu - žov vo veku rokov, ktorých vstup né hodnoty non-hdl cholesterolu boli 5,2 mmol/l, pričom priemerné hodnoty LDL-Ch na počiatku štúdie boli 4,9 mmol/l, čiže hodnoty, ktoré by v súčasnosti viedli k začatiu liečby statínom. Počas 5 rokov trvania štúdie viedla liečba gem - fibrozilom v dávke mg denne k zníženiu incidencie ICHS o 34 % v po - rov naní s jedincami liečenými placebom. Definovanie metabolického syndrómu vied lo k početným retrospektívnym ana - lýzam tejto štúdie, z ktorých uvedieme tie najpodstatnejšie [3]. V podskupine 135 diabetikov 2. typu bolo pozorované zníženie rizika rozvoja ICHS o 68 %, ale vzhľadom na nízky počet analyzovaných pacientov tento výsledok nebol štatisticky signifikantný. Ďalšia posthoc analýza ukázala, že v skupine pacientov, ktorí mali viaceré prejavy syndrómu inzulínovej rezistencie (BMI 26 kg/m 2, TAG 2,3 mmol/l a HDL-Ch 1,08), bolo pozorované signifikantné zníženie rizika ICHS až o 78 %. Vysokoriziková podskupina jedincov, ktorí mali na začiatku štúdie dyslipidémiu charakterizovanú zvý - šením pomeru LDL-CH/HDL-Ch 5 a súčasne zvýšením TAG 2,3 mmol/l, profitovala najviac z liečby, keď jedinci liečení gemfibrozilom mali až o 71 % nižšiu incidenciu ICHS ako tí, ktorí dostávali placebo [4]. Výsledky uvedených retrospektívnych analýz Helsinskej štúdie ovplyvnili dizajn ďalších angiografických a endpointových štúdií, v ktorom boli už a priori definované prejavy DLPMS. Angiografické štúdie Lopid Coronary Angiography Trial (LOCAT) Do tejto štúdie bolo zaradených 395 mužov po koronárnom bypasse. Pacienti mali znížený HDL-Ch 1,1 mmol/l, pričom vstupný LDL-Ch mal byť 4,5 mmol/l, čiže boli vylúčení pacienti s výraznou hypercholesterolémiou, ktorí v Helsinskej štúdii dominovali. Efekt gemfibrozilu na hladiny lipidov v štúdii LOCAT a ďalších 11 nižšie uvedených štúdiách je uvedený v tab. 1. Liečba gemfibrozilom v dávke mg denne v priemernom trvaní 32 mesiacov viedla k spomaleniu angiografickej progresie koronárnej aterosklerózy definovanej na základe minimálneho priemeru stenóz. Navyše pacienti liečení gemfibrozilom mali signifikantne nižší výskyt nových lézií v kontrolnom angiograme ako pacienti, ktorí dostávali placebo [5]. Post-hoc analýza tejto štúdie ukázala, že IDL TAG a HDL 3 cholesterol boli v multivariátnej analýze jedinými signifikantnými prediktormi angiografickej progresie aterosklerózy [6]. Diabetes Atherosclerosis Intervention Study (DAIS) Ide o doteraz jedinú ukončenú angio gra - fickú štúdiu cielene zameranú na intervenciu u diabetikov 2. typu s typickou diabe - tickou dyslipidémiou. Do štúdie bolo za ra dených 409 diabetikov s ICHS aj bez diagnostikovanej ICHS, u ktorých bola indikovaná koronárna angiografia. Pa cien - tom bol podávaný mikronizovaný feno - fibrát v dávke 200 mg denne alebo placebo, pričom priemerný interval medzi vstupným a kontrolným angiogramom bol 40 mesiacov. Efekt fenofibrátu na hladinu lipidov je uvedený v tab. 1. Liečba mikronizovaným fenofibrátom spomalila angiografickú progresiu fokálnej koronárnej aterosklerózy o 42 % v porovnaní s placebom [7]. Post hoc analýza štúdie DAIS ukázala, že znížená veľkosť častíc LDL a zvýšená koncentrácia apob v plazme boli najlepšími prediktormi angiografickej progresie koronárnej aterosklerózy [8]. Morbiditno-mortalitné (endpointové) štúdie Veteran Affairs High-Density Lipoprotein Intervention Trial (VA-HIT) Do tejto štúdie bolo zaradených spolu mužov s diagnostikovanou ICHS a nízkymi hladinami HDL-Ch 1,03 mmol/l. Medián sledovania bol 5,1 roka. Pri már - nym kombinovaným ukazovateľom bola incidencia mortality na ICHS, nefatálneho infarktu myokardu alebo cievnej mozgovej príhody. Liečba gemfibrozilom v dávke mg denne viedla v celej sledovanej skupine chorých k signifikantnému zníženiu incidencie primárneho ukazovateľa o 24 % [9]. Tab. 1. Efekt fibrátov na hladiny lipidov v randomizovaných štúdiách v skupinách chorých s DLPMS. štúdia počet pacientov TAG HDL-Ch LDL-Ch preparát/dávka mg kritériá/diagnóza (mmol/l) (mmol/l) (mmol/l) LOCAT 395 1,65 1,02 0,81 0,98 3,58 3,39 gemfibrozil 2 x 600 HDL-Ch 1,1-38 % 21 % -5 % DAIS 418 2,59 1,71 1,01 1,08 3,37 3,16 fenofibrát 200M DM2-34 % 7 % -6 % VA-HIT 769 1,84 1,47 0,80 0,84 2,80 2,80 gemfibrozil 2 x 600 HDL-Ch 1,03 + DM2-20 % 5 % 0 % BIP ,92 1,42 0,85 0,99 3,75 3,65 bezafibrát 400 MS -26 % 16 % -3 % FIELD 7 075* 1,89 1,41 1,11 1,15 3,03 2,50 fenofibrát 200M DM2-24 % 4 % -17 % *Podskupina pacientov, ktorí nemali pridanú ďalšiu hypolipidemickú liečbu. Tab. 2. Zníženie relatívneho rizika rozvoja kardiovaskulárnych ochorení v klinických randomizovaných endpointových štúdiách s fibrátmi zahrňujúcich pacientov s DLPMS. štúdia primárny kardiálna nefatálny infarkt cievna mozgová endpoint mortalita myokardu príhoda VA-HIT (n = 769) 32 % 41 % 22 %* 40 % BIP (n = 1 470) 25 % 26 %* 33 % - FIELD (n = 9 795) 11 %* 19 %* 24 % 10 %* *Rozdiel nebol signifikantný. Poznámka: Primárne endpointy boli nasledovné: VA-HIT - incidencia nefatálneho infarktu myokardu, koronárnej mortality alebo cievnej mozgovej príhody; BIP - incidencia fatálneho a nefatálneho infarktu myokardu a náhlej smrti; FIELD - incidencia nefatálneho infarktu myokardu alebo koronárnej mortality. Tento efekt súvisel podľa retrospektívnej analýzy so zvýšením hladín HDL choleste - rolu pri liečbe gemfibrozilom, ale zmeny hladín lipidov dokázali vysvetliť len čiastočne efekt liečby [10]. U 769 pacientov zaradených do štúdie bol v čase začatia štúdie známy alebo novozistený diabetes 2. typu. Priemerné hladiny LDL-Ch boli na začiatku štúdie v podskupine diabetikov 2,8 mmol/l a počas štúdie sa nezmenili. Efekt liečby na hladiny TAG a HDL-Ch u diabetikov je uvedený v tab. 1. V podskupine diabetikov liečenej gemfibrozilom došlo k signifikantnému zníženiu incidencie primárneho ukazovateľa o 32 %. Morta - li ta na ICHS v sku pine diabetikov lie - čenej gemfibrozilom sa signifikantne znížila o 41 %. Inci den cia cievnych mozgových príhod sa taktiež signi - fikantne znížila o 40 %, kým incidencia nefatálneho infarktu myokardu sa znížila nesignifikantne o 21 % [11]. Gemfibrozil bol najúčinnejší u hyperinzulinemických pacientov bez diabetu. U jedincov, ktorí spadali do horného kvartilu inzulinémie, sa pozorovalo signifi - Tab. 3. Cieľové a optimálne hodnoty lipidov. LDL-cholesterol celkový cholesterol non-hdl-cholesterol Triacylglyceroly apolipoproteín B HDL-cholesterol (muži) HDL-cholesterol (ženy) 2,5 mmol/l 4,5 mmol/l 3,5 mmol/l 1,5 mmol/l 1,0 g/l 1,4 mmol/l 1,6 mmol/l kantné zníženie kardiovaskulárnych príhod až o 35 %, pričom v dolných troch kvartiloch inzulinémie bol efekt liečby gemfib - rozilom nesignifikantný [11]. Ďalšia retrospektívna analýza tejto štúdie ukázala, že najväčší prínos liečby gemfibrozilom sa pozorovalo v skupine chorých, ktorí mali najvyššiu nameranú rezistenciu voči inzulínu (metódou HOMA), a to aj napriek faktu, že u týchto chorých bol menší efekt na hladiny TAG a HDL chole - sterolu ako u pacientov bez inzulínovej rezistencie [12]. 12 Bezafibrate Infarction Prevention (BIP) Study Do tejto štúdie bolo zaradených pa - cientov s prekonaným infarktom myokardu alebo so stabilnou anginou pectoris, z ktorých viac ako 90 % bolo mužov. Pacientom bol podávaný retardovaný bezafibrát 400 mg denne alebo placebo. Primárnym endpointom bola kombinácia fatálneho alebo nefatálneho infarktu myo - kar du alebo náhlej smrti. Pacientov zarade - ných do štúdie sledovali v priemere 6,2 roka. V celom súbore chorých znížila liečba bezafibrátom incidenciu primárneho ukazovateľa nesignifikantne o 7 %. Pri post hoc analýze sa však ukázalo, že efekt v podskupine chorých s bazálnou hladinou TAG 2,3 mmol/l bol signifikantný, a dosahovaná redukcia primárneho endpointu bola až 40 % [13]. Dizajn štúdie nepripúšťal zaradenie diabetikov 2. typu. Súvisí to s tým, že štúdia začínala v roku 1990, keď ešte nebola dostatočne známa koncepcia DLPMS a ani statíny sa ešte bežne nepoužívali pri liečbe dyslipidémií. Výsledky uvedenej analýzy v skupine pacientov s hypertriacylglycerolémiou viedli k ďalším retrospektívnym analýzam štúdie BIP. Bolo identifikovaných pacientov, ktorí spĺňali definíciu metabolického syndrómu. Efekt bezafibrátu na hladiny lipidov je uvedený v tab. 1. Výskyt nefatálneho infarktu myokardu bol signifikantne redukovaný v bezafibrátom liečenej skupine pacientov s MS o 33 % a kardiálna mortalita takmer signifikantne (p = 0,056) znížená o 26 %. V podskupine vysokorizikových chorých, ktorí spĺňali 4-5 kritérií MS, bolo pozorované signifikantné zníženie kardiálnej mortality až o 56 % [14]. Keďže liečba fibrátmi ovplyvňuje hla - dinu voľných mastných kyselín, o ktorých sa predpokladá, že prispievajú k zhoršeniu inzulínovej rezistencie, teoreticky by mali viesť k oddialeniu, resp. zníženiu incidencie diabetu 2. typu. Post hoc analýza štúdie BIP naozaj ukázala, že u pacientov s hra nič - nou glykémiou nalačno (6,1-6,9 mmol/l) viedla liečba bezafibrátom k zníženiu rizika rozvoja nových prípadov diabetu 2. typu o 30 % [15]. V skupine obéznych pacientov BMI 30 kg/m 2 bolo znížené riziko rozvoja diabetu 2. typu o 27 %. Na dôvažok bezafibrát predlžoval čas do rozvoja diabetu z 2 na 4 roky [16]. Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) Ide o prvú morbiditno-mortalitnú štúdiu s fibrátom zameranú na vysokorizikovú populáciu diabetikov 2. typu. Do štúdie bolo zaradených spolu pacientov. Na rozdiel od štúdií VA-HIT a BIP, kde skoro všetci zaradení pacienti boli muži, do štúdie FIELD bola zaradená viac ako jedna tretina (3 656) žien. Kým uvedené štúdie boli obidve sekundárne preventívne, v štúdii FIELD bolo randomizovaných diabetikov bez anamnézy kardiovaskulárneho ochorenia. Polovica zo súboru pacientov spĺňala kritériá pre obe - zitu, dve tretiny pacientov bolo starších ako 60 rokov, čím sa študijná populácia blíži svojou charakteristikou typickému diabetikovi 2. typu, ktorý mal dobrú gly ke - mickú kompenzáciu, keďže počas trvania celej štúdie boli hladiny glykovaného hemoglobínu v oboch skupinách 6,9 %. Inklúzne lipidové kritériá boli nasledovné: celkový cholesterol 3,0-6,5 mmol/l a súčasne pomer celkový cholesterol/hdl cholesterol 4,0 alebo TAG 1,0 mmol/l. Pacientov randomi
Related Search
Similar documents
View more...
We Need Your Support
Thank you for visiting our website and your interest in our free products and services. We are nonprofit website to share and download documents. To the running of this website, we need your help to support us.

Thanks to everyone for your continued support.

No, Thanks